VIRUS DE INMUNODEFICIENCIA HUMANA

Itzel Texta Palomeque 

Entre 1978 y 1981 en Estados Unidos se observó un aumento en la prevalencia de personas que padecían neumonía por Pneumocystis carinii (ahora Pneumocystis jirovecii) y sarcoma de Kaposi, enfermedades poco conocidas en aquel entonces y que solían reportarse en pacientes con inmunosupresión.

Conforme los casos se acumularon se encontraron factores de riesgo en común entre los afectados (las 4 H) la mayoría eran varones heroinómanos, haitianos, homosexuales y hemofílicos. En EUA un grupo de expertos definió el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) para facilitar su seguimiento, ignorando que la causa pudiera ser una.

En 1984 se identificó el agente causal en tejidos obtenidos de pacientes; un año después se desarrolló la prueba que permitía detectar los anticuerpos dirigidos contra el virus: enzimoinmunoanálisis de adsorción (ELISA) y para diciembre de ese año ya había 10000 casos reportados en EUA y casi la mitad había muerto; un año después la cifra se triplicó con una proporción similar de muertes.

Características principales:

• Familia: Retroviridae (la información en forma de RNA se transcribe a DNA en la célula hospedadora)
• Género Lentivirus (retrovirus no oncógenos, capaces de infectar de forma latente y duradera a las células)
• Infecta células del sistema inmunitario
• Los provirus permanentemente quedan vinculados con las células

Conformado por un virión esférico, icosahédrico, de 80 a 100 nm de diámetro con cubierta, centro cilíndrico, RNA monocatenario lineal, en sentido positivo, de 9 a 10kb, diploide.

Se han identificado dos tipos muy estrechamente relacionados de VIH, designados VIH-1 y VIH-2. El VIH-1 es la causa más frecuente de sida; el VIH-2 causa una forma de sida con una progresión más lenta que la enfermedad ligada al VIH-1.

El virus se transmite principalmente por tres vías:

1. Contacto sexual
2. Transmisión madre – hijo: dentro del útero o durante el nacimiento o por leche materna
3. Inoculación en un receptor de sangre o hemoderivados infectados; o por compartir instrumental contaminado (agujas, jeringas) incluyendo inyecciones IV, SC o IM

Después de más de 30 años de experiencia y análisis minuciosos, no se han encontrado pruebas de que el VIH se transmita por contactos casuales, ni de que los insectos sean capaces de propagar el virus, por ejemplo, con la picadura de los mosquitos.

La enfermedad comienza con una infección aguda, que es controlada en parte por la respuesta inmune adaptativa, y avanza a una infección crónica progresiva de los tejidos linfáticos periféricos.

Primero, el virus suele entrar a través del epitelio de una mucosa; la infección aguda (temprana) se caracteriza por el ataque a los linfocitos T memoria CD4+ que hay en los tejidos mucosos linfáticos y por la muerte de dichas células.

Posteriormente las células dendríticas del epitelio en las zonas de entrada del virus capturan el virus, y migran a los ganglios linfáticos donde pueden pasar el VIH a los linfocitos TCD4+ a través del contacto directo.

Ciclo vital del virus

1. La infección de las células por el VIH comienza con la glucoproteína de la cubierta (Env), complejo compuesto de una subunidad transmembranaria gp41 y una subunidad externa gp120
2. La infección de las células por el VIH comienza con la unión de la proteína gp120 al receptor CD4 con lo cual se produce un cambio de configuración de la gp120 para la unión a un correceptor (CCR5 y CXCR4)

3. Posteriormente se fusiona la membrana de las células del hospedador a través de una nueva exposición de la molécula gp41, la cual penetra a la membrana plasmática de la célula afectada y después se enrolla sobre sí misma para mantener unidos el virión y la célula afectada

4. Se libera el complejo de preintegración (RNA viral y enzimas virales que rodean la cubierta proteica de la cápside) en el citoplasma de la célula. La transcriptasa inversa funciona mientras el complejo de preintegración atraviesa el citoplasma para alcanzar el núcleo
5. La transcriptasa inversa cataliza la transcripción del RNA genómico en DNA y la cubierta proteínica se abre para liberar el DNA de VIH de doble cadena. Primero se sintetiza la cadena negativa (ADNc) y posteriormente la positiva.

6. La integrasa vírica también entra al núcleo y cataliza la integración del ADN vírico en el genoma de la célula anfitriona. El ADN del VIH integrado se llama provirus. Estos genes integrados al genoma de la célula serán copiados por la acción de la RNA pol.
7. La transcripción de los genes del ADN está regulada por el LTR. Las citocinas u otros estímulos fisiológicos que activan los linfocitos T y los macrófagos aumentan la transcripción de los genes víricos.
8. La síntesis de partículas víricas infecciosas maduras comienza después de que se produzcan los transcriptos de ARN vírico completos y se expresen los genes del virus en forma de proteínas.
   1. Estadio temprano: genes reguladores
   2. Estadio tardío: genes estructurales y empaquetamiento
9. Comienza el ensamblaje empaquetando transcriptos de ARN completos del genoma provírico dentro de un complejo nucleoproteico que incluye las proteínas nucleares y las enzimas codificadas.
10. Este complejo nucleoproteico brota de la membrana plasmática capturando Env y glucoproteínas del anfitrión como parte de su cubierta
11. Después de que el virus completa su ciclo vital en la célula infectada, se liberan partículas víricas libres de la célula infectada que se unen a una célula no infectada, lo que propaga la infección

Al cabo de unos días de la primera exposición al VIH puede detectarse la replicación vírica en los ganglios linfáticos. Ésta replicación provoca una viremia: hay un gran número de partículas de VIH en la sangre del paciente, acompañado de un síndrome agudo por el VIH que abarca varios signos y síntomas inespecíficos típicos de muchas infecciones víricas.

La viremia permite al virus diseminarse por todo el cuerpo e infectar a los linfocitos T cooperadores, los macrófagos y las células dendríticas en los tejidos linfáticos periféricos. A medida que se propaga la infección, el sistema inmunitario adaptativo monta respuestas inmunitarias celulares y humorales dirigidas contra los antígenos víricos, lo que controla parcialmente la infección y la producción de virus y en consecuencia reducción de la viremia a cifras bajas, pero detectables, unas 12 semanas después de la exposición primaria.

Los macrófagos se pueden infectar vía gp120/gp41 o por una vía independiente como la fagocitosis de otras células infectadas o la endocitosis mediada por el receptor para el Fc de viriones cubiertos de anticuerpos. Los macrófagos son sensibles a la infección por VIH, sin embargo, son relativamente resistentes a los efectos citopáticos del virus y por lo tanto se convierten en un reservorio, con sus funciones de presentación de antígeno y secreción de citocinas menoscabadas.

Los linfocitos TCD4+ se ven afectados por el aumento de la permeabilidad de la membrana plasmática y en consecuencia su apoptosis o lisis osmótica por entrada de agua, también por interferencia con la síntesis de proteínas celulares, activación de la vía del inflamosoma o por formación de células gigantes multinucleadas o sincitios (unión de linfocitos TCD4+ no infectados con linfocitos TCD4+ infectados por gp120).

En la fase crónica los ganglios linfáticos y el bazo son los lugares de replicación del VIH y de destrucción celular continuas. Durante este periodo el sistema inmunitario sigue controlando la mayoría de las infecciones por organismos oportunistas y hay pocas o ninguna manifestación clínica de la enfermedad. Este periodo se denomina de Latencia Clínica.

La mayoría de los linfocitos T de la sangre periférica no albergan el virus, al principio el organismo puede continuar produciendo linfocitos TCD4+ nuevos a la misma rapidez que se destruyen. Finalmente a lo largo de los años, el ciclo continuo de infección vírica, muerte de linfocitos T y nueva infección lleva a una pérdida detectable del número de linfocitos T CD4+ en los tejidos linfáticos y en la circulación.

El VIH tiene una tasa de mutaciones sumamente alta por la tendencia al error de la transcriptasa inversa, de ésta forma evita ser detectado por los anticuerpos o los linfocitos T generados en respuesta a las proteínas víricas; también logra evadir al sistema inmune interiorizando las moléculas de la clase I del MHC, inhibiendo las citocinas TH1, activando los linfocitos T reguladores y suprimiendo la función de la célula dendrítica.

En resumen, la evolución clínica de la infección de forma esquemática es así:

1. Fase aguda: síntomas inespecíficos de infección (fiebre, faringitis, linfadenopatías, cefalea, dolor retroorbitario, artralgias, mialgias, letargo, anorexia y nausea). Hay una máxima de virus en el plasma y una moderada reducción de la cifra de linfocitos TCD4+ pero el número de éstos vuelve con frecuencia a la normalidad.
2. Fase crónica de latencia clínica: puede durar muchos años. Durante este tiempo el virus está en los tejidos linfáticos y los linfocitos TCD4+ se reponen conforme se pierden. Los pacientes son asintomáticos o sufren infecciones leves.
3. A medida que la enfermedad progresa, los pacientes se hacen sensibles a otras infecciones y las respuestas inmunitarias pueden estimular la producción del VIH y acelerar la destrucción de tejidos linfáticos.
4. La enfermedad producida por el VIH progresa hasta la fase final y casi siempre mortal, llamada sida, cuando la cifra de linfocitos TCD4+ disminuye por debajo de las 200 células/mm3; o cuando sufren infecciones oportunistas, neoplasias, caquexia (síndrome de emaciación del VIH), insuficiencia renal (nefropatía del VIH) y degeneración del SNC (encefalopatía del sida).

Las afecciones características de sida son:

• Candidiasis de bronquios, tráquea, pulmones o esófago, causada por infección por hongos levaduriformes de las membranas mucosas
• Coccidioidomicosis, diseminada o extrapulmonar: infección que ocurre cuando las esporas del hongo Coccidioides immitis ingresan al cuerpo a través de los pulmones
• Criptococosis extrapulmonar: el Cryptococcus neoformans es el hongo causante de esta enfermedad y generalmente se encuentra en el suelo. Si uno lo inhala, infecta los pulmones. La infección puede desaparecer por sí sola, permanecer sólo en los pulmones o propagarse (diseminarse) por todo el cuerpo.
• Criptosporidiosis intestinal crónica (>1 mes de duración): parásito intracelular obligado, monoxeno, con varias especies. Es un patógeno emergente e importante agente etiológico no viral de diarrea en humanos y animales a nivel mundial.
• Enfermedad por citomegalovirus (excepto hígado, bazo, o nódulos), >1 mes: miembro de la familia de los herpesvirus. La mayoría de las personas entra en contacto con el CMV en algún momento de su vida, pero generalmente sólo las personas con un sistema inmunitario debilitado resultan enfermas a raíz de la infección
• Linfoma de Burkitt, inmunoblástico y primario del cerebro: cáncer de una parte del sistema inmunológico

• Infección recurrente por Mycobacterium (avium, kansasii, extrapulmonar y tuberculosis de cualquier sitio): el más común causa la tuberculosis; otros causan infecciones llamadas “atípicas”. No son “típicas” porque no causan tuberculosis pero todavía pueden causar daño, sobre todo a personas con problemas inmunitarios
• Neumonía recurrente: inflamación del pulmón, causada generalmente por una infección. Tres causas comunes son bacterias, virus y hongos.
• Septicemia por Salmonella recurrente: infección bacteriana que generalmente afecta el tracto intestinal y ocasionalmente, el torrete sanguíneo.

Un caso confirmado de VIH puede clasificarse en una de cinco etapas de infección (0, 1, 2, 3 o desconocido). Si existió una prueba negativa para VIH en los seis meses previos al primer diagnóstico de infección, la etapa es 0 y así permanece hasta seis meses después del diagnóstico. La enfermedad avanzada (sida) se clasifica en etapa 3 si se diagnostica una o más enfermedades oportunistas. De otra manera, la etapa se determina por los resultados del recuento de CD4 y por criterios inmunitarios.

El diagnóstico de infección por VIH por laboratorio consiste en la detección de anticuerpos y/o antígenos en suero, plasma, sangre completa y saliva, que se presentan en el organismo de personas infectadas con el virus.

El diagnóstico por laboratorio de la infección por VIH se realiza mediante pruebas indirectas, inmunoanálisis enzimático (EIA), para determinar la presencia de anticuerpos anti-VIH o antígenos; cuando se realiza este tipo de prueba en caso de que el resultado de la primera prueba sea negativo, se realiza la segunda prueba y si el resultado es negativo se informará como negativa. Si el resultado es reactivo la muestra se deberá analizar con una prueba confirmatoria.

Es obligatorio que los exámenes con resultados reactivos sean repetidos para confirmar la positividad. La muestra se debe procesar con una segunda prueba utilizando antígenos + anticuerpos y una plataforma diferente a la primera prueba. Las pruebas confirmatorias tienen una alta especificidad, siendo el Western Blot (inmunoelectrotrasferencia) el método más utilizado.

Se considera como una persona seropositiva a VIH: Aquella que presente dos resultados de pruebas de tamizaje de anticuerpos positivos y prueba complementaria positiva, incluyendo personas que no presentan síntomas y que nieguen prácticas de riesgo.

El primer fármaco para tratar la infección por VIH fue la zidovudina, aprobado en 1987; con él los pacientes reportaban mejoría clínica pero finalmente sucumbían a la infección dada la resistencia que adquiría el virus.

En 1996 se empezó a desarrollar la primera terapia antirretroviral altamente activa (TARAA), gracias a la cual la infección por VIH pasó de ser una enfermedad fatal a una enfermedad crónica.

El tratamiento antirretroviral (TAR) está recomendado para todas las personas que viven con VIH, independientemente de la cuenta de células T CD4+ y de la presencia o no de síntomas, con el objetivo de reducir el riesgo de progresión de la enfermedad y prevenir la transmisión del VIH.

El TARAA no erradica el virus del organismo humano, pero si se toma puntualmente y con gran porcentaje de apego, el virus desaparece de la sangre y se refugia en un estado latente en el cual no puede ser erradicado.

El objetivo del tratamiento es suprimir la replicación viral tanto como sea posible por el periodo más largo posible. El estándar actual de tratamiento es utilizar al menos tres fármacos de manera simultánea durante todo el tratamiento. Éstos tienen diferentes mecanismos de acción: inhibición de la transcriptasa inversa, inhibición de la proteasa, inhibición de la entrada del virus e inhibición de la integrasa.

La carga viral plasmática alta es el principal factor de riesgo para la transmisión del VIH y el uso de terapia altamente efectiva logra reducir de forma importante la viremia y la transmisión del virus a la pareja o parejas sexuales.

El resultado esperado del tratamiento inicial en un paciente sin tratamiento previo es lograr una carga viral indetectable (RNA de VIH plasmático <50 copias/ml) en las 24 semanas siguientes al inicio del tratamiento.

 

Referencias

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